مایکل اسکافیلد در فرار از زندان به نوعی شخصیت و کاراکتر اصلی محسوب می شود. ونتورت میلر در همه فصل های این سریال و در فیلم تلویزیونی آن به ایفای نقش مایکل اسکافیلد پرداخته است.
مایکل اسکافیلد، برادر بزرگ تری به نام لینکلن دارد. وقتی که لینکلن به جرمی که مرتکب نشده به زندان می افتد، مایکل نقشه ای برای فراری دادن او از زندان می کشد. او با دستبرد زدن به بانک، خودش را به زندان فاکس ریور می اندازد.
مایکل اسکافیلد براساس اطلاعاتی که در طول قسمت های مختلف از سریال فرار از زندان به دست می آید، در سال 1974 به دنیا آمده. پدر او قبل از به دنیا آمدن مایکل، خانواده شان را ترک کرده. مایکل برای این که زندگی جدیدی را آغاز کند، فامیلی مادرش را برای خود انتخاب می کند. مادر مایکل به او می گوید که پدرش الکلی و معتاد به مواد مخدر بوده که بعدن دروغ بودن آن مشخص می شود.
وقتی که مایکل 11 ساله و برادرش لینکلن 15 ساله بودند، مادر 31 ساله آن ها بر اثر بیماری مغزی می میرد. (اما بعدن معلوم می شود که او زنده است)
بعد از این که مایکل و لینکلن فکر می کنند مادرشان را از دست داده اند، لینکلن از برادر کوچکش مراقبت کرده و او را بزرگ می کند.
در حالی که لینکلن به دنیای جرم وارد می شود، سعی می کند مایکل راه او را نرود. مایکل اسکافیلد دانش آموزی با استعداد شده و از دانشگاه هم به عنوان مهندس عمران فارغ التحصیل می شود. تخصص مایکل در مهندسی سازه و کار کردنش در یک شرکت معتبر، در فراری دادن برادرش به کمک او می آید.